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2015年初，英國格拉斯哥大學Stephen WG Tait團隊報告了一個不尋常的發現。
當他們將新型成像系統對準低劑量細胞凋亡劑處理的細胞時，他們意外地發現，標誌著細胞要快速死亡的「粒線體外膜透化」（MOMP）以極低的水平發生了，但沒有導致細胞的死亡[1]。
要知道，在先前的認知裡，一個細胞中所有粒線體的外膜透化，是同步發生的：要麼所有粒線體全部發生外膜透化，然後細胞凋亡；要麼都不發生外膜透化，細胞正常存活，沒有中間狀態[2]。因此，Tait團隊的這項發現，改寫了當時的普遍認知。他們將此現象命名為「少數粒線體外膜透化」（少數MOMP） [1]。
讓Tait和他的同事感到擔心的是，他們也發現少數粒線體外膜透化的發生，會導致DNA損傷，進而促進基因組不穩定、細胞轉化和腫瘤發生[1]。簡單來說，如果凋亡程序啟動的比較徹底，那細胞就會悄無聲息地死亡；如果凋亡程序啟動的不徹底，那細胞就會走向癌變。如此看來，促進凋亡的程序也是"一體兩面"，既能防癌，又能促進癌症。
2015年的發現
Tait團隊的這項發現，吸引了美國妙佑醫療國際João F. Passos團隊的注意。身為研究細胞老化的專家，Passos和他的團隊曾證實粒線體在細胞的衰老過程中發揮關鍵的作用，且粒線體可能是抗衰老的標靶[3]。
因此Passos團隊想知道，是不是少數粒線體外膜透化在背後發揮促進衰老的作用；如果是的話，有沒有可能找到抗衰老和癌症的藥物。這些問題，促成了Passos團隊與Tait團隊的合作。
近日，Tait團隊和Passos團隊在頂級期刊《自然》上發表了一項重磅研究成果，他們首次發現少數線粒體外膜透化是細胞衰老的一個特徵，並揭示了少數線粒體外膜透化促衰老的機制[4]。更重要的是，他們還發現，抑製粒線體外膜透化可以延長小鼠的健康壽命。
值得注意的是，這個研究也提示，細胞老化和凋亡這兩種不同的細胞命運走向，其實採用了類似的粒線體調控機制。這也意味著，細胞的衰老、癌症和凋亡這三個不同的命運結局，本是同根「生」 。這對於老化及相關疾病（例如癌症）的預防和治療，有重要啟示作用。
論文首頁截圖
為了觀察老化的細胞中是否存在少數粒線體外膜透化，Passos團隊使用3D結構光照明顯微鏡觀察了增殖或老化的人類纖維母細胞。
他們果然在老化細胞中發現了少數粒線體外膜透化現象。此外，他們還發現粒線體膜上的促凋亡蛋白BAX被活化，以及細胞質粒線體DNA（mtDNA）水平增加。這些結果都證實，老化細胞確實發生了粒線體外膜透化。
粒線體漏了
鑑於老化相關分泌表型（SASP）是細胞老化的典型特徵，因此Passos團隊研究了少數粒線體外膜透化是否可以驅動SASP。
他們發現粒線體外膜透化所必需的促凋亡蛋白BAX/BAK缺失後，mtDNA不再釋放，SASP相關的常見表達基因減少。這說明粒線體外膜透化確實在調控SASP 。
至於背後的機制，他們觀察的結果表明，在外部條件的刺激下，衰老的細胞中的線粒體通過過度融合，降低線粒體的碎裂；在這種情況下，少量線粒體線粒體外膜透化釋放的mtDNA會活化cGAS-STING訊號通路，進而驅動SASP的發生。簡單來說，就是老化細胞的粒線體動力學在調控少數粒線體外膜透化誘導的SASP。
機制示意圖
研究進行到這裡，大家可能有個疑問：為什麼凋亡產生的mtDNA沒有導致SASP，反而是少數粒線體外膜透化釋放的mtDNA驅動了SASP呢？
關於這個問題，Passos團隊也做了一些探索。
實際上，在細胞凋亡的過程中，也存在mtDNA的釋放，只不過細胞凋亡會導致caspase激活，進而抑制mtDNA活化cGAS-STING訊號，不會造成免疫反應[5,6]。因此，凋亡是靜默無聲的，不會驅動SASP。
然而，Passos團隊發現，在細胞老化的過程中，少數粒線體外膜透化導致的caspase活化不足以抑制cGAS-STING訊號的激活，因此會誘發SASP。
增殖細胞（Prol）和衰老細胞（Sen）的比較
在揭示背後機制之後，Passos團隊面臨的最後一個問題是：抑製粒線體外膜透化是否可以緩解老化。
他們用BAX的小分子抑制劑BAI1處理20個月齡的老年小鼠3個月，發現小鼠與年齡相關的神經肌肉協調能力得到了改善，前肢握力也得到了改善，與年齡相關的虛弱症狀的發展也得以延緩。
值得注意的是， BAI1治療延長了老年小鼠的健康壽命，以及BAI1還可以穿越血腦屏障，減輕老化大腦中的發炎和細胞衰老。
總的來說，Tait團隊和Passos團隊的這項研究表明，粒線體外膜透化也是老化的驅動因素。鑑於粒線體外膜透化也是癌症的驅動因素，因此抑製粒線體外膜透化的藥物，可能是抗衰老、抗癌和對抗其他與老化相關疾病的通用藥物。
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參考文獻：
[1].Ichim G, Lopez J, Ahmed SU, et al. Limited mitochondrial permeabilization causes DNA damage and genomic instability in the absence of cell death. Mol Cell. 2015;57(5):860-872. doi:10. j.molcel.2015.01.018
[2].Goldstein JC, Waterhouse NJ, Juin P, Evan GI, Green DR. The coordi Nat e release of cytochrome c during apoptosis is rapid, complete and kinetically invariant. Nat Cell Biol. 2000;2(3):156- 162. doi:10.1038/35004029
[3].Correia-Melo C, Marques FD, Anderson R, et al. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. EMBO J. 2016;35(7):724-742. doi:10.15252/embj .201592862
[4].Victorelli S, Salmonowicz H, Chapman J, et al. Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-0621-4
[5].White MJ, McArthur K, Metcalf D, et al. Apoptotic caspases suppress mtDNA-induced STING-mediated type I IFN production. Cell. 2014;159(7):1549-1562. doi:10.1016/j. .2014.11.036
[6].Rongvaux A, Jackson R, Harman CC, et al. Apoptotic caspases prevent the induction of type I interferons by mitochondrial DNA. Cell. 2014;159(7):1563-1577. doi:10.1016/j.cell. 2014.11.037
本文作者丨BioTalker
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