抗藥性細菌已成為全球人類健康的巨大威脅，亟需開發可對抗抗藥性細菌的新型抗生素。但是，自1970年代以來，儘管各國政府和大型醫藥企業花費巨額研發經費和數十年時間，全球抗生素開發仍處於巨大瓶頸期，成功應用於臨床的新型抗生素屈指可數。 2023年12月20日，國際著名學術期刊《自然》網站上線上發表了一項重磅研究，展現了基於深度學習模式的人工智慧技術在開發新型抗生素方面的強大能力，為新一代抗抗藥性菌的抗生素開發帶來了新的希望。
抗生素的發現和臨床應用無疑是人類醫學史上最偉大的突破之一，抗生素在降低全球兒童死亡率和延長人類壽命等方面發揮著至關重要的作用。 1928年，英國細菌學家弗萊明無意中發現了青黴素，到1940年代，青黴素作為抗生素開始大規模臨床應用，開啟了抗生素發現的黃金時代。從1940年代中期到1960年代中期，全球科學家在短短20年左右內發現了十多種新型抗生素。不過，進入70年代後，儘管科學家對細菌和抗生素的知識不斷增加，但是新型抗生素的研究突然陷入掙扎，在之後的五十多年裡，能夠推向臨床應用的新型抗生素寥寥無幾，顯示發現新型抗生素的難度日益增加。
同時，由於抗生素的廣泛使用特別是在人體、動物和植物中的濫用，細菌在與抗生素的鬥爭中不斷進化，逐漸演化出一系列對多種甚至全部現有抗生素都有抵抗能力的超級抗藥性細菌，對人類健康帶來巨大威脅。 2016年，經濟學家吉姆·奧尼爾(Jim O 'Neill)在受英國政府時任首相戴維·卡梅倫委託所提交的分析報告中預測，如果沒有有效行動，到2050年，耐藥菌每年將造成全球超過1000萬人死亡，以及超過100兆美元經濟損失，其中中低收入國家和地區受影響最大。利用新技術開發新型抗生素正是對抗超級抗藥性細菌的關鍵手段之一。
2020年，麻省理工學院醫學工程與科學研究所(IMES)和生物工程系的詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授實驗室啟動了抗生素-人工智慧項目，計劃針對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、淋球菌、金黃色葡萄球菌和結核分枝桿菌等七種世界上最致命的抗藥性細菌，在未來七年內利用深度學習等人工智慧技術開發七種新型抗生素。為此，該團隊開發了一種基於人工神經網路模型的深度學習人工智慧技術，經過現有已知抗生素分子的訓練之後，該模型可對大量候選分子結構和抗菌活性進行快速精準預測，可在幾天內篩選超過1億種化合物，從中挑選出潛在的新型抗生素，這些新型抗生素將採用與現有抗生素完全不同的抗菌機制，而且可對抗超級抗藥性細菌。
2020年2月，柯林斯團隊在《細胞》雜誌報道了抗生素-人工智慧計畫第一項重磅研究成果。研究人員首先利用約2500種現有抗大腸桿菌藥物分子對此深度學習模型進行訓練，這些分子包括1700多種美國FDA已核准的藥物，以及800種具有不同結構和廣泛生物活性的天然產物。研究人員再利用經過訓練的深度學習模型對麻省理工學院藥物再利用中心的藥物分子庫中約6000種分子進行篩選，從中挑選出近100個具有抗菌潛力的候選分子，結合實驗驗證，最終確定一個稱為「Halicin」的抗生素候選分子。此抗生素分子與傳統抗生素結構不同，有廣譜抗菌活性，包括多種抗藥性細菌，且可能不容易引起大腸桿菌的抗藥性，而小鼠實驗顯示其能有效治療艱難梭菌和泛抗藥性鮑曼不動桿菌感染。
此外，研究人員也利用深度學習模型對ZINC15資料庫超過1億個的化合物分子進行篩選，該資料庫是專門為電腦篩選設計的虛擬資料庫，含有超過15億個化合物。利用此深度學習模型，研究人員只花三天時間，就從中找到23種與現有抗生素結構不同且對人體細胞無毒性的候選抗生素。透過抗菌試驗驗證，其中有8種候選抗生素至少對一種病原菌具有抗性，其中2種抗菌活性超強，該研究為後續開發新型抗生素奠定了基礎。
不過，大多數機器深度學習模型都是基於一種圖神經網路平台，屬於暗箱操作，大多不具有可解釋性，即人們只看到模型預測的結果，但是不清楚這些模型如何進行決策，以及所篩選出的候選抗生素到底具有哪些與功能相對應的特有結構。
為此，在2020年研究的基礎上，柯林斯教授團隊在《自然》雜誌發表最新重磅研究，他們對深度學習模型進行改進，針對具有多重抗藥性的金黃色葡萄球菌構建了一種可解釋、基於分子亞結構的深度學習模型，可對化合物的原子和化學鍵進行深度分析，更精準地根據與抗菌活性相關的特有分子結構篩選出某種新型抗生素，並據此找到一系列具有類似結構的新型抗生素。
研究人員首先利用現有已知結構和功能的近4萬種化合物資料庫對可解釋深度學習模型進行訓練，該資料包含大多數已知抗生素、天然產物和結構不同的化學分子，以篩選能抑制耐藥性金黃色葡萄球菌生長的化合物。同時，研究人員也設計了預測這些化合物細胞毒性的模型，以篩選對肝癌細胞、原代骨骼肌細胞和肺成纖維細胞等人體細胞低毒性或無毒性的化合物。
接下來，利用經過訓練的圖神經網路模型對1200多萬個化合物集合進行篩選，主要篩選高抗生素活性、低細胞毒性、高結構新穎性和良好的藥物化學性質等關鍵預測指標，初步篩選出3600多種化合物。為了進一步了解與抗生素活性高預測分數相關的化學亞結構，研究使用計算識別模型的「基本原理」搜尋方法來「打開」黑盒子。透過對其中380種第二輪篩選獲得的候選化合物進行深度分析，發現了兩種化合物符合研究目標，即可解釋這些化合物具有高抗菌活性的基本原理，而且具有較低的人體細胞毒性，具有有別於其他現有抗生素的化學次結構。體外試驗顯示，這兩種化合物具有多重抗藥性細菌，[hx1]包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌和萬古黴素抗藥性腸球菌等。研究表明，這些化合物是透過破壞細菌膜上的pH梯度來防止細菌對抗生素產生抗藥性。小鼠體內試驗顯示，無論是局部給藥或全身給藥，其中一種化合物都能有效降低小鼠傷口或體內的金黃色葡萄球菌水平，顯示該化合物具有良好的藥學特性和新型抗生素開發潛力。機制和結構-功能關係分析還表明，該結構類化合物還可以進一步優化，以提高對革蘭氏陽性病原體的選擇性和對革蘭氏陰性病原體的滲透性。
柯林斯團隊的這項重磅研究，無疑為新型抗生素的開發提供了一種強大而高效的方法，透過深度學習模型對巨大的化學空間進行有效的、基於亞結構的探索，自動識別出前所未有的化合物亞結構，有助於發現和設計更多急需的抗生素類別。例如，那些對革蘭氏陰性細菌有效的抗生素，以及針對其他生物過程和疾病的藥物類別，包括抗病毒和抗癌藥物。正如《自然》雜誌編輯團隊評論道，考慮到確定新型抗菌先導物的難度，以及人工智慧在應對這一挑戰方面的前景，這項工作代表了快速探索化學空間的潛在重要藍圖。這項研究將使進一步開發新的無毒化合物成為可能。
南方周末特約撰稿湯波
責編朱力遠
