鉅細胞病毒(CMV)是一種常見的β-皰疹病毒，是移植受者最常見的病毒感染之一。對於免疫功能低下的患者，在經歷造血幹細胞移植或實體器官移植後感染CMV可能會導致移植失敗甚至患者死亡等嚴重後果。
目前，我國移植後難治性CMV感染的患者治療方案較為有限，現有藥物具有潛在嚴重的副作用，也可能會要求患者住院或導致住院時間延長，因此臨床上迫切需要創新、療效好且安全性高的治療藥物。
近日，澎湃新聞（www.thepaper .cn ）從國家藥監局獲悉，抗病毒感染領域藥物馬立巴韋片（商品名：抑泰之）正式獲得國家藥監局批准，適用於治療造血幹細胞移植或實體器官移植後鉅細胞病毒感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴或不伴基因型抗藥性）的成人患者。
針對移植術後的鉅細胞病毒感染相關問題，澎湃新聞採訪了蘇州大學附屬第一醫院血液科主任、中華醫學會血液學分會主任委員吳德沛教授和西安交通大學器官移植研究所所長、中華醫學會器官移植學分會主任委員薛武軍教授。專家表示，移植術後感染的發生與發展主要取決於病原體、宿主的免疫功能狀態及抗感染藥物之間的動態平衡，CMV感染是移植後最嚴重的病毒感染併發症，發生率高達30%-80 %。在健康人群中常常為隱性感染，但對免疫低下或移植人群來說，會導致瀰漫性感染以及嚴重併發症。
蘇州大學附屬第一醫院血液科主任、中華醫學會血液學分會主任委員吳德沛教授。受訪者供圖
西安交通大學器官移植研究所所長、中華醫學會器官移植學分會主任委員薛武軍教授。受訪者供圖
移植治療後鉅細胞病毒感染發生率達30%-80%
鉅細胞病毒作為一種廣泛感染的皰疹病毒，對造血幹細胞移植患者的生命健康構成了嚴重威脅。臨床上，在實體器官移植受者的發生率為16%-56%，在造血幹細胞移植受者的發生率為30%-80%。對於免疫功能低下的患者，CMV感染可能會危及生命。
專家介紹，在經歷造血幹細胞移植或實體器官移植後，患者不可避免會因應用免疫抑制劑而導致免疫系統抑制。此時，如果發生CMV感染可能會導致移植失敗等嚴重後果，在極端情況下甚至會導致患者死亡。
薛武軍表示，在移植手術中，抗感染是許多臨床醫師需要突破的重點問題，主要會發生供體感染、醫源性感染和多重抗藥性感染。對於一台移植手術來說，抗感染工作不僅發生在手術台上，而是要形成一個全鏈條式的預防和治療，從獲取供體器官到患者順利出院，每個環節都需要開展必要的抗感染工作。
移植相關感染的病原體主要為細菌、病毒、真菌和卡氏肺孢子蟲等。伴隨著造血系統各個細胞移植後數量和功能的恢復，感染的特徵和病原體在不同時期也有所不同。吳德沛表示，「移植相關的病毒感染是臨床上比較棘手的問題，尤其是CMV感染和EB病毒感染，其中CMV感染是最嚴重的病毒感染併發症，多發生於移植後中晚期，感染和再激活是移植後患者生存的不良預後因素，給臨床診治帶來了很大挑戰，包括移植後感染在內的併發症防治是精準移植的重要環節。"
「CMV感染是移植後常見且嚴重的病毒感染，發生率高達30%-80%。在健康人群中常為隱性感染，但對免疫低下或移植人群來說，會導致急慢性感染以及嚴重併發症。」吳德沛提到，對於異體移植受者而言，CMV血清學陽性是CMV感染最重要的危險因素，而我國異體移植患者移植前的血清學陽性率最高可達92%，若不採取預防措施，80%的患者在移植後出現CMV再活化。 CMV感染導致的CMV疾病涉及幾乎所有人體器官系統，可引發嚴重視網膜炎、間質性肺炎、胃腸道出血、肝炎、胰臟炎等病症，甚至發生進行性肺炎，嚴重低氧血症、擴散性血管內凝血和器官衰竭等症狀而導致患者死亡。
此外，專家表示，CMV感染還可透過影響免疫系統功能而導致其他病原體感染和移植物抗宿主疾病的發生風險的增加，從而影響移植患者預後，導致患者住院時間延長和花費增加。
「在腎臟移植手術方面，技術上的難關一是排斥，一個是感染，由於免疫抑制後排斥反應降低，人的抵抗力下降，感染的可能性就提高了。」薛武軍也提到，在腎臟移植手術中，排斥反應和感染是影響移植物長期存活的一對矛盾體。從取得、保存、修復到移植再到預防排斥的免疫抑制治療等多因素容易引起繼發性感染，腎臟移植需要全鏈條的預防，臨床一直在追求的就是最低的排斥和最低的感染發生率。
「精準移植」強調移植治療要精準化、個人化
目前，治療移植後CMV感染的現有方案可能存在潛在的嚴重副反應，也可能無法充分抑制病毒複製。 「目前第一線藥物的作用標靶均為DNA聚合酶，容易發生交叉抗藥性，並且由於給藥方式的原因，現有治療方案往往需要患者住院治療或延長住院時間。」吳德沛說。
目前臨床上現有的針對CMV病毒感染治療方案並不能滿足所有患者的需求，部分患者在接受合理的抗CMV治療2週後，病毒量維持不變或上升，伴或不伴有CMV病的症狀體徵，沒有改善或持續進展。難治復發CMV患者在臨床上有許多未被滿足的需求，首先是療效性方面，這部分患者經傳統藥物規範治療後，往往病毒量或臨床症狀改善不佳，面臨疾病進展風險，其次是安全性方面，常用的第一線抗CMV藥物存在骨髓抑制、腎毒性、電解質失衡等不良反應，影響了患者的藥物使用。
近日，馬立巴韋片正式獲得國家藥監局批准，適用於治療造血幹細胞移植或實體器官移植後鉅細胞病毒感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴隨或不伴隨基因型抗藥性）的成人患者。吳德沛表示，馬立巴韋錠是全球首個，且目前唯一一個靶向並抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒製劑，它的獲批將為中國難治性（伴或不伴耐藥）CMV感染或疾病的移植患者提供一種全新的口服治療選擇。
吳德沛介紹，一項Ⅲ期臨床研究顯示，在伴或不伴抗藥性的難治性CMV感染患者中，馬立巴韋治療8週時的CMV病毒血症清除率高於常規治療組2倍以上（55.7% vs. 23.9%）。骨髓抑制和腎毒性發生風險較常規治療組更低。
「在腎臟移植在的圍手術期內，鉅細胞病毒感染就是一種非常普遍的感染，需要採取移植前篩檢、移植後通過口服藥物進行預防等一系列方式降低感染風險, 但仍然有部分患者會發生感染, 一旦發現CMV感染要及時治療。 」薛武軍表示。
此外，在吳德沛看來，創新高效檢測新技術，研發新型藥物，檢測病毒攜帶狀況等有助於感染的早期發現與預防，抗感染療效的動態評估，也有助於難治抗藥性病患的有效治療和藥物毒副反應的減少。
吳德沛強調，骨髓移植要「精準移植」。 「造血幹細胞移植中的精準移植的概念其核心是精準二字，具體內容隨著研究的發展與時俱進、不斷創新。」精準移植的要求貫穿移植全過程，結合臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查，從本病的評估、移植前預處理到供體選擇和細胞輸注，再到移植後維持治療、復發和併發症防治等等。每一個環節都強調精準化、個人化，以求獲得最大的療效和最小的副反應，並制定最適合每位患者的全程管理策略。
薛武軍也表示，目前的移植治療要採取個別精準化的免疫抑制治療。 「每個病人有不同的代謝特徵，我們還要監測腎臟功能、其他檢測指標，更重要的還有用藥的藥物濃度，根據用藥的濃度和腎臟功能動態的觀察和調整具體用藥的劑量。只這樣才能既預防排斥反應，也不會因免疫力低下而導致感染，以及引起藥物副作用。」薛武軍說。
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