2024年1月18日，美國eGenesis公司和OrganOx公司宣布進行了世界首例基因編輯的豬肝臟對腦死亡患者的體外灌注，賓夕法尼亞大學移植研究所所長亞伯拉罕姆·薩克德（Abraham Shaked）醫生帶領的團隊主持了這項試驗。
這項試驗並非是將豬肝移植給人，而是對未來可能將豬肝移植給人的一場預演或「熱身」。因為，經過基因編輯的豬肝並未移植進病人體內，病人原有的肝臟仍保留在體內，只是將病人的血流導入基因編輯的豬肝，以觀察豬肝是否有正常功能，以及病人的血流和血液是否正常，如是否有凝血，豬肝是否產生免疫排斥反應等。
在這項試驗中，患者因腦出血導致腦死，當他的心臟還在跳動時，其家人同意讓患者參與這項研究。研究團隊使用了eGenesis公司研發的基因編輯豬肝臟，將其連接到OrganOx公司的體外肝臟交叉循環（ELC）設備，讓患者的血液透過基因編輯豬肝臟循環。
肝衰竭患者面臨很高的死亡風險，如果使用基因編輯豬肝臟來支持患者的肝臟功能，可能會為患者贏得一些時間。視覺中國|圖
整個灌注過程持續了72小時，其間，血流穩定，病人的血壓和pH值正常，同時豬肝有正常的膽汁分泌，沒有觀察到排異反應。 72小時後，研究團隊按原計畫停止了這項試驗，此時肝臟看起來依然健康。
可以認為，這是一種豬肝的體外移植，目前看來經過了初試，儘管時間較短，只有72小時，但是沒有出現對豬肝的排異反應，說明經過基因編輯的豬肝下一步有可能作為供體器官移植給人，或者這種體外移植豬肝是一種獲得適合的人體器官之前的一種權宜之計。目前全球每年有大量患者因各種形式的肝衰竭而入院治療，但現有對肝衰竭的治療方式有限，肝衰竭患者面臨很高的死亡風險，如果使用與人體兼容的基因編輯豬肝臟來支持患者的肝臟功能，可能為患者的自體肝臟恢復或等待適當的人肝臟移植贏得一些時間。
豬或其他動物的器官移植給人都是異種器官移植，比同種的人體器官移植的難度更大，也更不容易成功，原因在於，有兩大主要問題要解決。一是物種間免疫介導的不相容性導致的器官排異反應，二是動物的病毒可能會讓人感染嚴重疾病。
為了讓人體能接受豬的器官，就必須對豬器官進行基因編輯，以消除引起免疫排斥反應的抗原，以及可能引發疾病傳播風險的病原體，包括豬身上的特殊病毒、細菌等。在這項研究中，使用的基因編輯豬肝臟，與eGenesis公司2023年發表在《自然》期刊上的臨床前研究中使用的基因編輯豬腎臟具有相同來源，也即來自人源化豬，後者的肝臟、腎臟和心臟都是一種潛在的移植供體器官，可供人們使用。
現在進行的體外移植豬肝也是來自eGenesis公司研發的基因編輯豬——尤卡坦迷你豬，此前，研究人員已經將這家公司的基因編輯豬的腎臟移植到非人靈長類動物（NHP）食蟹猴體內，以測試豬器官的效果。移植到食蟹猴體內的腎臟同樣來自尤卡坦迷你豬，研究人員對豬進行了69種基因編輯，敲除了會引起排異反應的表達聚醣抗原的3個基因（GGTA1、CMAH和B4GALNT2L） ，同時敲入了7個人類基因，目的是減少靈長類免疫系統的排斥反應。這7個人類基因包括與補體相關的CD46和CD55，與凝血相關的THBD和PROCR，與先天免疫相關的CD47，與抑制缺血再灌注損傷、細胞凋亡和發炎相關的TNFAIP3和HMOX1。此外，其他59種基因是豬逆轉錄病毒基因，對其進行基因編輯是讓這些基因的所有拷貝都失去活性。
敲除和敲入這些基因能做到抑制免疫排斥反應，減少凝血和出血，減少細胞凋亡和炎症，不讓豬病毒感染受者，或降低豬病毒感染受者的風險。
把69種基因編輯豬的腎臟移植給食蟹猴後，後者存活了176天，對照之下，只敲除表達聚醣抗原的3個基因的豬的腎臟移植後只存活了24天。這表明，敲入人類基因後能防止食蟹猴出現對移植的豬器官的排異反應。更令人驚訝的是，手術後對食蟹猴進行免疫抑制療法，移植了豬腎臟的食蟹猴存活長達758天。而臨床上移植人體器官的病人在術後也需要長期服用免疫抑制藥物，以防止排斥反應。
從上述情況來看，基因編輯豬進行異種器官移植有可能在人身上實現，現在在人類體外移植基因編輯豬的肝臟，只是一種試驗。下一步研究團隊準備在人體進行真實的豬肝移植試驗，當然需要獲得倫理批准。
在這項研究之前，已經有其他研究團隊和公司進行了基因編輯豬的器官移植試驗，包括把豬腎和豬心移植給人，但結果是毀譽參半。
2021年10月20日，紐約大學朗格醫療中心的外科醫師蒙哥馬利（Robert Montgomery）團隊將豬腎移植給人，情況類似現在的豬肝移植給人，是體外移植，而且受者也是腦死病人，使用的豬腎來自美國Revivicor公司研發的基因編輯豬GalSafe。結果是，豬腎維持了54小時的活性，它製造的尿量，與移植人類腎臟所預期的尿量一樣。病人原本異常的肌酸酐水平（評估腎功能的指標）在接受豬腎移植後恢復正常。
2022年1月7日，美國馬裡蘭大學的醫生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）團隊對57歲的大衛·貝內特（David Bennett）進行了豬心移植。豬心也來自美國Revivicor公司研發的基因編輯豬GalSafe，有3個與免疫排異反應相關的基因從供體豬身上敲除，有6個與免疫接受相關的人類基因敲入到供體豬的基因組中。供體豬也被敲除了一個防止豬心臟組織過度生長的基因，總共對豬隻改變了10種基因。患者在手術前也接受了一種實驗性的抗排斥藥物。
移植豬心之後，貝內特情況良好，但是於3月8日下午死亡，只存活了兩個月。之後，馬裡蘭大學醫學中心透露了豬心移植失敗的可能原因。貝內特可能感染了豬鉅細胞病毒而死亡。其他的原因可能還有，患者的心臟在移植前已經處於晚期衰竭狀態。
無論是這次的豬肝臟體外移植，或是先前的豬腎、豬心移植給人的試驗，無不反映出異種器官移植的極大挑戰性。如果無法解決免疫排異反應和豬身上的病毒或其他微生物導致的疾病，這類異種器官移植就難以進入臨床。因此，人類探索異種器官移植還有很長的路要走。
責編朱力遠
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