長江日報大武漢客戶端2月19日訊（通訊員常宇蔡寧）華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院肝臟外科張萬廣教授團隊、丁則陽副教授團隊，與復旦大學附屬華山醫院肝膽外科陳進宏教授團隊合作探討肝癌免疫治療耐受的分子機制，揭示金屬基質蛋白酶9是CTNNB1功能活化突變型肝癌中誘導抑制性免疫微環境的關鍵下游分子，為改善肝癌免疫治療效果提供了新想法。相關研究文章近日發表在國際權威期刊《腸道》。
腫瘤細胞在發展過程中持續獲得新突變，使腫瘤有不同的基因突變背景，最終構成腫瘤的異質性。肝癌具有高度異質性，使其內部呈現複雜的生理學過程和臨床病理特徵。 CTNNB1功能活化突變型肝癌佔肝癌的20%～39%，以腫瘤浸潤淋巴細胞減少和抗PD-1治療反應率低為特點，目前臨床上尚無有效的標靶進行幹預。
為此，研究團隊透過基因定序分析發現金屬基質蛋白酶9在CTNNB1功能活化突變型肝癌中相較於對照組顯著上調。運用金屬基質蛋白酶9小分子抑制劑和團隊開發的金屬基質蛋白酶9單株抗體，標靶抑制金屬基質蛋白酶9，能夠重塑肝癌腫瘤免疫微環境並增敏抗PD-1治療。機制上，透過多組學的分析和體內外實驗驗證，CTNNB1功能活化突變下調去乙醯化酶2，從而促進β連環蛋白/賴氨酸去甲基化酶4D蛋白複合體的形成，增強了金屬基質蛋白酶9的轉錄活化程度。肝癌細胞分泌出較多的金屬基質蛋白酶9能夠切割CD8 +T細胞膜表面的彈弓蛋白磷酸酶1，抑制CD8+T細胞CXC基序趨化因子受體3介導的G蛋白偶聯受體通路，從而抑制CD8+T細胞的浸潤和活化。該研究進一步探討針對MMP9增敏肝癌免疫療法的療效，並有望進行臨床轉化，為肝癌的精準治療提供了新策略。
美國西奈山醫學院Marina Barcena-Varela教授與西班牙納瓦拉大學Pedro Berraondo教授在《腸道》雜誌上對本研究發表評述，稱該研究為抗金屬基質蛋白酶9與抗PD-1聯合療法治療肝癌的臨床評估提供有力證據支持，為更廣泛的患者提供精準治療新策略，為複雜的免疫治療提供新指引。
【編輯：餘麗娜】
【來源：長江日報-長江網】
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