來源：中國科普博覽
如果讓你帶著現在的記憶重生到童年，你會選擇記住當年的高考答案，還是某期彩券的開獎號碼呢？這種「攜帶記憶重生」的橋段也成為了許多網路小說的主題。雖然對整個人來說這還只是幻想，但是對於單一細胞來說，這個幻想已經變成了現實！
2023年10月12日，中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯合中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組、任捷課題組，在《細胞-幹細胞》（ Cell Stem Cell）上，線上發表了題為Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究論文。在論文中，作者報告了新發現的SOX5基因，可以讓細胞在不改變細胞身份（攜帶自身「記憶」）的前提下發生細胞更生，讓已衰老的細胞重新年輕活化。
這項發現為研究細胞老化過程、治療老化相關的疾病等問題提供了新的研究想法。那麼，這基因是如何被發現的呢？它對細胞的更生又有哪些重要意義呢？
圖1 文章標題截圖（圖片來源：cell）
抗衰之路的曲折探索
人體是由細胞組成的，人的衰老與人體細胞的衰老密不可分。細胞在執行生命活動過程中，隨著時間的推移，細胞增殖與分化能力和生理功能逐漸衰退，細胞內基因、蛋白質和細胞器也會發生顯著的變化。細胞不再像年輕時那樣充滿活力，各種反應速度減慢，導致整體的生理功能也發生退化。
細胞老化與身體的衰老及疾病等有重要關聯，深入研究細胞老化現象，有助於預防及治療相關疾病。因此，科學家很早就開始研究細胞老化過程中的分子生物學，試圖開發逆轉老化的方法。簡單地說，就是讓細胞得以「返老還童」 ，重新恢復活力。
此前，中國科學院動物研究所劉光慧研究員及合作者，利用最新的體細胞重編程技術，成功逆轉了兒童早衰症患者身體中已經衰老的成纖維細胞。
兒童早衰症是一種罕見的遺傳疾病，患者在嬰幼兒時期就表現出皺紋、掉髮、動脈硬化、身體虛弱等一系列老年症狀，並通常在13歲之前死於各種老年病。這種病的原因是基因突變導致的全身細胞的過早而不可逆的衰老。
圖2 兒童早衰症患者（左圖），正常人類細胞核（右上）以及兒童細胞核（右下）（圖片來源：參考文獻2）
劉光慧研究員團隊成功使得患者的成纖維細胞發生"時光倒流"，採用的方法是向細胞中註入"山中四因子"，這是2012年諾貝爾獎獲得者山中伸彌發現的4個轉錄因子——Oct4 、Sox2、Klf4、c-Myc（合稱OSKM），能夠使細胞發生時鐘逆轉。
雖然最後的結果是患病細胞的衰老得到了逆轉，但「山中四因子」在治病的同時也帶來許多風險。其中最大的問題是，山中四因子在使細胞「返老還童」的同時也一併擦除了細胞的分化狀態，改變了細胞身份。重編程後的細胞雖然重獲新生，但它也失去了自己的記憶。
也就是說，細胞雖然「返老還童」了，但是徹底成為了無知懵懂的小孩子，不知道自己肩負的生理功能是什麼了，雖然重新變得年輕，但卻忘了自己肩負的責任。
圖3 山中因子在體細胞重新編程中的作用（圖片來源：參考文獻3）
還有一個問題是，國際上許多科學家都在動物身上嘗試使用山中因子來抗衰老，可是許多實驗動物後來都死於腫瘤或癌症。看來，想用這招來對抗衰老，還有很多問題要解決。
重新評估實驗後，劉光慧研究員團隊認為，山中因子可能還有些問題。於是，他們踏上了尋找新的「老化逆轉基因」的道路。
這次要尋找的新基因需要有以下幾個特點：首先，能讓細胞重新年輕；其次，在變年輕的同時不能抹掉細胞的記憶，要讓它記得自己的功能；最後，盡量保證安全，不要產生太大的風險。
從頭求索，再尋「重生」基因
既然要做，那就做到徹底。劉光慧研究員團隊以自建的人間充質前驅細胞體系為材料，對細胞裡的兩萬多個基因逐一進行排查，看看到底哪些基因能夠起到延緩衰老的作用。
這個篩檢過程應用了一種稱為「 CRISPR活化」的工具。 CRISPR本來是一種常見的基因編輯工具，經過改造後，這項工具可以為特定的基因帶去活化因子，使其發生功能增強。劉光慧研究員團隊向細胞中的兩萬多個基因逐一發送增強指令，觀察增強哪些基因可以發揮細胞更生的作用。
經過一番刻苦的檢查，團隊成功鑑定出了一系列的基因，這些基因在激活後，可以充分發揮延緩人間充質前體細胞衰老的效果，因此，這一系列的基因都是我們對抗細胞衰老的潛在秘密武器。
而在這些基因當中，有一個基因獲得了科學家的重點關注，這就是SOX5基因。從名字就可以看出，SOX5與山中因子裡的SOX2是同一基因家族裡的基因，而SOX5的活化表現出了很強的促細胞年輕化的能力。於是，科學家圍繞著SOX5進行了一系列後續驗證。
抗衰功能驗證"三重門"
要證明一個基因有抗衰老的功能，需要三個方面的線索：在分子層面上，我們要找到基因互作的證據，也就是這個基因會跟哪些基因相互影響；在細胞層面上，我們要看到這個基因對於細胞老化的逆轉；在生物個體層面上，我們需要證明這個基因真的可以使老化的生物器官重新年輕化。
在這幾個層面上，SOX5基因都沒有讓我們失望。
首先，在分子層面上，綜合運用多種篩選技術後，科學家找到了SOX5的「接頭下家」— HMGB2基因，這個基因在先前的研究中被證明是一個老化抑制基因。 SOX5可以活化HMGB2的表達，從而啟動細胞的更生進程。研究也發現，如果抑制了細胞中的SOX5基因，那麼HMGB2的表達也會受到抑制，細胞會加速老化。因此，SOX5發揮作用的分子機制得到了證實。
圖4 SOX5基因是其他基因的遠程增強子（圖片來源：參考文獻1）
其次，在細胞層面上，SOX5的表現如何呢？實驗發現，SOX5確實能夠讓很多種的衰老人類細胞重新年輕化，難能可貴的是，這種年輕化不是簡單地"時光倒流"，而是在返老還童的同時沒有改變細胞的身份，就相當於讓這些細胞在維持記憶的前提下重生了。
最神奇的是，SOX5基因真的可以在老鼠的身上起到「返老還童」的功能！為了研究SOX5基因在個別老化中的功能，研究團隊選擇了一群老年小鼠，在它們的膝關節中進行了SOX5基因治療。老年小鼠的膝關節往往會有骨贅和滑膜增生、發炎、軟骨磨損等老化現象，而經過SOX5治療的小鼠膝關節中，骨贅和滑膜再生受到了顯著抑制，而軟骨再生能力也得到了增強，最重要的是，經過治療後，老年小鼠的肢體抓力也獲得了顯著提升。看來，SOX5基因真的讓這些「鼠爺爺」的腿腳重新年輕了一次。
圖5 以SOX5基因為老年小鼠進行關節治療年輕化效果明顯（圖片來源：參考文獻1）
當然，這種為老年小鼠治療關節的事，山中四因子也能做，但是SOX5有兩個優勢是山中四因子比不了的：首先，SOX5不會導致細胞分化痕蹟的擦除，也就是說不會改變細胞身份，細胞仍能維持原有的「記憶」；另外，相較於山中的四份基因來說，SOX5是單獨作戰， DNA長度更短，引起的副作用可能會更少一些，治療中也就更安全一些。
總的來說，這項研究為我們找到了一系列全新的細胞更生因子，對這些基因的研究將為我們對抗老化帶來新的可能性，也進一步加深了我們對細胞老化過程的理論認知。而SOX5這一特殊基因由於其優異的特性，可能成為對老化相關的退化性疾病進行幹預的潛在標靶。
參考文獻：
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[2] Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005) The Cell Nucleus and Aging: Tantalizing Clues and Hopeful Promises. PLoS Biol 3(11): e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395
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作者：牧心
本文源自「科學大院「公眾號，轉載請註明公眾號出處
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