近期，Nature《自然》期刊在技術板塊發表了「Seven technologies to watch in 2024」研究，列舉了今年值得去關注的七項技術：用於蛋白質設計的深度學習、Deepfake 「深偽」檢測、大片段DNA插入、腦機介面、超強解析度、細胞圖譜和3D列印。在文章中，重點提到了人工智慧的進步是今年許多最令人興奮的技術創新領域的核心
技術一：用於蛋白質設計的深度學習
科學家在蛋白質設計方面取得了飛躍，利用深度學習的力量為各種目的創造客製化的蛋白質——從製作用於酵素生產的穩定合成蛋白質到設計用於藥物傳遞的載體。
20年前，華盛頓大學的David Baker和同事們取得了一個重要突破：他們用計算工具從頭設計了一種全新的蛋白質。這種被命名為「Top7」的蛋白質能如預期折疊，但它在生物學上是無活性的——即不執行任何有意義的生物功能。如今，從頭設計蛋白質已經成熟為一種實用的工具，用於產生客製化的酵素和其他蛋白質。這項進展在很大程度上得益於資料集的日益壯大，這些資料集將蛋白質的序列與其空間結構聯繫起來。同時，深度學習這種高階的人工智慧（AI）技術也功不可沒。 「基於序列」的策略利用ChatGPT背後的大語言模型（LLM），將蛋白質序列看作由多肽「單字」組成的文檔，這些演算法可以識別出真實蛋白質結構的模式，並在現有蛋白質特徵的基礎上進行結構改良，創造出新的結構架構。 2002年，西班牙Noelia Ferruz團隊開發了名為ProtGPT2的演算法，透過該演算法在實驗室中生產的蛋白質能夠穩定折疊。 Ferruz參與開發的另一個工具名為ZymCTRL，能利用序列和功能資料設計自然存在的酵素家族的成員。然而，「基於序列」的方法在定制蛋白結構元素或特徵方面就效果不佳，例如可預測地與特定靶點結合的能力。相對的是，「基於結構」的方法在這方面表現得更為出色，這類蛋白質設計演算法在2023年也取得了有目共睹的進展。其中一些前沿的演算法採用了"擴散模型"，這也是DALL-E等影像生成工具所依賴的基礎技術。這些演算法最初被訓練用於從大量真實結構中識別並消除計算產生的噪音。透過學習如何從噪音中辨別出真實的結構元素，這些演算法獲得了形成生物學上可行的、定義結構的能力。如Baker團隊使用RFdiffusion設計的新蛋白質可與目標界面"完美吻合"，而更新版本的RFdiffusion的一種新型"全原子"迭代讓設計師能用計算機圍繞非蛋白靶標（如DNA、小分子，甚至是金屬離子）塑造蛋白質，為工程改造酵素、轉錄調控因子、製造功能性生物材料等開闢了新途徑。
技術二：Deepfake "深偽"檢測
隨著多場持續的地緣政治衝突和美國總統大選的臨近，武器化媒體操縱的機會比比皆是。研究人員正在創新識別縱媒體的方法，從在人工智慧生成的內容中嵌入隱藏的信號到檢查面部特徵是否異常。儘管取得了進展，但挑戰在於有效地實施這些解決方案，正如《自然》雜誌報導的那樣，主要社交媒體網站並沒有經常使用它們。
2023年，公開可用的生成式人工智慧演算法的爆炸性成長，使合成完全人造但逼真的影像和音訊視訊變得易如反掌，但也帶來了「AI詐騙」的重大風險，需要識偽人員努力去檢測和攔截。
一種解決方案是生成式AI開發人員在模型輸出中嵌入水印，其他策略則著重於對內容本身進行鑑定，例如透過演算法識別替換特徵邊界處的偽影等。 AI生成的照片也帶來了棘手的挑戰，2019年，義大利的媒體識偽員協助開發了FaceForensics++，這個工具能發現用多款常用軟體改動過的臉部特徵。但影像識偽技術具有主題與軟體特異性，泛化難度高。
在工具的可取得性方面，美國國防高級研究計畫局的「語意取證」（Semantic Forensics）計畫開發了一個深偽分析工具，但各大社群媒體網站並沒有將其列為常用工具。為提高這類工具的可近性或增加使用率，有研究團隊開發了中心化公共演算法資料庫DeepFake-O-Meter，能從不同角度分析影片內容，找出「深度偽造」內容。
技術三：大片段DNA 插入
2023年底，美國和英國監管機構批准了有史以來第一個基於CRISPR的基因編輯療法，用於治療鐮狀細胞疾病和輸血依賴性β地中海貧血，這是基因組編輯作為臨床工具的重大勝利。透過位點特異性靶向元件（PASTE） 進行引子編輯和可編程添加等突破性技術為將大DNA 片段精確插入基因組提供了希望，有可能徹底改變遺傳疾病的治療方法，甚至賦予糧食作物抗病性。
CRISPR及其衍生技術透過使用短的可編程RNA，能夠將Cas9等DNA切割酶精確地引導至特定的基因組位置。實驗室通常利用這些技術來敲除功能異常的基因，並引入微小的序列變化。以精準且可編程的方式插入更大的DNA序列很難，但新技術能取代缺陷基因的關鍵片段或是插入全功能性基因序列。美國史丹佛大學的分子遺傳學家正在研究單鏈退火蛋白（SSAPs）——這些從病毒衍生的分子可以介導DNA重組，當與CRISPR–Cas系統結合時，Cas9的DNA切割功能被禁用，這些SSAPs能將擁有2000個鹼基的DNA精準嵌入人類基因組。另一個用於插入大段DNA的方法是「先導編輯」（prime editing）。這種編輯系統採用經過改造的特殊指導RNA分子pegRNAs來引導一種特殊的融合蛋白（由Cas9蛋白與逆轉錄酶結合而成），從而實現在目標位點進行鹼基之間的自由替換以及精確的鹼基插入和刪除。 2022年，麻省理工學院的基因組工程師就首次描述了「基於位點特異性靶向元件的可編程添加」（PASTE），該技術整合了CRISPR-Cas9衍生的切口酶（nickase）、逆轉錄酶和絲胺酸整合酶，可以精確嵌入多達36,000個鹼基DNA。 PASTE尤其適合用於患者體內萃取的培養細胞進行體外修飾，其背後的先導編輯技術已在邁向臨床研究。但針對人體細胞的體內編輯，SSAP比PASTE更有可能提供更有效率的解決方案。體積較大的PASTE編輯系統需要三種獨立的病毒載體來遞送，可能會影響編輯效率，而SSAP系統則由兩部分元件組成，更為簡潔。儘管如此，即使是效率相對較低的基因替換策略，也足以減輕許多遺傳疾病的不良影響。這種方法的應用不僅限於人類健康領域。中國科學院的研究團隊開發了一種名為PrimeRoot的大片段DNA精準插入工具。這種使用先導編輯的方法能在水稻和小麥中嵌入多達2萬個鹼基的DNA，可賦予作物抗病性和病原體抗性，延續基於CRISPR的植物基因組工程的創新浪潮。
技術四：腦機接口
帕特·貝內特（Pat Bennett）的言語速度比一般人慢，有時可能會用錯詞。但鑑於運動神經元疾病，也稱為肌萎縮側索硬化症，以前使她無法用語言表達自己，這是一項了不起的成就。 Bennett的康復得益於史丹佛大學神經科學家Francis Willett及其在美國BrainGate聯盟的同事開發的複雜BCI設備。 BrainGate的試驗只是過去幾年的幾項研究之一，這些研究展示了BCI技術如何幫助患有嚴重神經損傷的人重新獲得失去的技能並實現更大的獨立性。
為了幫助重度神經損傷患者重獲語言能力並重新融入日常生活，美國神經科學家開發了先進的腦機介面（BCI）裝置。這款裝置透過在患者大腦中植入電極來追蹤神經元活動，並透過深度學習演算法訓練，將這些訊號翻譯成語音，就能幫助患者恢復語言功能。這僅是近年來在BCI領域取得的許多研究成果之一。除此之外，研究人員也正在應用基於AI的語言模型來加速解釋患者試圖傳達的內容——本質上就是對大腦的「自動填空」。 2021年，匹茲堡大學的科學家成功將電極植入一名四肢癱瘓患者的運動和軀體感覺皮層，使其能夠快速、精確地控制機械手臂，並獲得觸覺回饋。同時，也有研究人員在進行這方面的臨床研究，測試一種能讓癱瘓者操控電腦的系統──這是腦機介面裝置的首個由工業界贊助的試驗。隨著BCI功能的不斷發展與完善，它在治療中度認知障礙和情緒障礙等精神疾病方面也展現了顯著的潛力。特別是，由腦機介面提供數據的閉環神經調節系統，不僅能為患者帶來實質的生活品質改善，也為治療各類神經系統疾病提供了全新的可能性。
技術五：超強解析度成像
超解析度顯微鏡的進步，如MINSTED和透過順序成像（RESI）來提高分辨率，正在為細胞結構和生物分子相互作用提供前所未有的見解。這些技術為研究人員提供了一個進入分子世界的窗口，推動了科學和醫學的發現。
2014年，Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner因打破限制光學顯微鏡空間分辨率的「衍射極限」而獲得諾貝爾化學獎，這一成就，使分辨率達到數十奈米尺度，讓各類分子尺度的成像實驗成為可能。在此基礎上，許多研究者繼續努力縮小超解析度顯微鏡與結構生物學技術之間的差距。
2022年，德國的科學家開發了一種名為MINSTED的技術，採用客製化的光學顯微鏡，能以2.3埃（約1/4奈米）的精度解析單一螢光標記，為顯微成像技術帶來了更高水平的細節和解析度。
新興的顯微成像方法已能夠利用傳統顯微鏡設備實現與先進技術相媲美的分辨率。 2023年，馬克斯·普朗克生物化學研究所（MPIB）開發的序列成像（RESI）方法，即使用不同的DNA鏈對單一分子進行標記，接著利用染料標記的互補DNA鏈對這些分子進行檢測，這些DNA鏈能夠與其對應的標靶進行瞬時且重複的結合，這種機制使得單一螢光「閃爍」點能夠被分辨出來，從而用標準螢光顯微鏡展示了艾米級分辨率。德國的神經科學家團隊也開發出「一步奈米級膨脹」（ONE）顯微鏡技術，雖然該方法尚未能達到埃米級別的分辨率，不過，ONE顯微鏡技術提供了前所未有的機會，能對分離後或細胞內的個體蛋白和多蛋白複合物的精細結構直接成像。
ONE是一種基於膨脹顯微鏡技術的方法，需要將樣本中蛋白質化學耦合到水凝膠基質上，使蛋白質斷裂，再讓水凝膠體積膨脹1,000倍。碎片會向各方向均勻膨脹，保留蛋白質的結構，並能用標準的共聚焦顯微鏡解析相隔幾奈米的特徵。 ONE顯微鏡技術的應用前景廣泛，它不僅能幫助科學家深入理解生物分子的構象動態，還能透過血液樣本的分析，為帕金森氏症等蛋白質錯構疾病的診斷提供直覺的可視化方法。
技術六：細胞圖譜
如果您正在尋找一家方便的咖啡館，Google 地圖可以找到附近的選項並告訴您如何到達那裡。在更複雜的人體環境中導航是沒有等價物的，但各種細胞圖譜計劃的持續進展- 由單細胞分析和"空間組學"方法的進步推動- 可能很快就會提供生物學家渴望的組織範圍的細胞圖譜。
在單細胞分析和空間組學技術的推動下，各種細胞圖譜計畫正在持續取得進展，並有望繪製出生物學家翹首以盼的全組織細胞圖譜。
其中最引人注目的是人類細胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）項目，由細胞生物學家Sarah Teichmann和Aviv Regev於2016年共同發起。該計畫聚集了近100個國家的約3,000名科學家，使用來自1萬名捐贈者的組織。 HCA不單是一個孤立的研究項目，包括HCA在內的這個生態系統凝聚了各式各樣的細胞與分子圖譜計劃，包括人類生物分子圖譜計劃（HuBMAP）和創新性神經技術大腦研究（BRAIN）細胞普查網絡（BICCN），兩個計畫都由美國國立衛生研究院資助，此外還有艾倫腦科學研究所資助的艾倫腦細胞圖譜（Allen Brain Cell Atlas）。
這些細胞圖譜計畫共同的目標是全面揭示人類細胞的多樣性和複雜性，從而推動分子生物學、基因組學以及疾病研究的深入發展。去年有幾十個研究報告了利用這些技術在器官圖譜上取得的進展，例如HCA發布了對人類肺部49個數據集的綜合分析，《自然》雜誌發表了來自HuBMAP計劃的論文合集，《科學》雜誌也發布了詳細介紹BICCN工作的論文合集。
不過，Sarah Teichmann博士估計，至少還要5年時間HCA才能完成任務。但無疑，最終繪製出的細胞圖譜對生物醫學研究意義龐大。
技術七：3D列印的奈米材料
奇怪而有趣的事情可能會在奈米尺度上發生。這可能使材料科學預測變得困難，但這也意味著奈米級建築師可以製造具有獨特特性的輕質材料，例如增加強度、與光或聲音的客製化相互作用以及增強的催化或儲能能力。科學家目前主要藉助雷射誘導光敏材料的「光聚合」來製造奈米材料，但這項技術也面臨這一些亟待解決的障礙，如列印速度、材料限制等，有幾種策略可以製作這種奈米材料，其中大多數使用雷射來誘導光敏材料的"光聚合"，在過去幾年中，科學家在克服阻礙更廣泛採用這些方法的局限性方面取得了相當大的進展。
在提升速度方面，2019年，佐治亞理工學院和香港中文大學的工程師證明，他們能用圖案化2D光片加速光聚合，而不需要傳統的脈衝激光，可將製造速率提高1,000倍。
另一個大挑戰是：不是所有材料都能透過光聚合直接列印，例如金屬。 2022年，材料科學家Julia Greer提出了一種方法，讓光聚合水凝膠作為微模板，再注入金屬鹽，加工時能使該金屬在收縮的同時形成模板結構。此方法可望利用堅固、高熔點的金屬和合金來製造功能性奈米結構。
最終一個障礙是成本上的，也是最難攻克的。根據佐治亞理工學院的工程師指出，光聚合方法使用的許多基於脈衝雷射的系統成本可達50萬美元。但好在更便宜的替代品正在出現，例如，德國的物理學家們探索了比標準脈衝雷射更便宜、更緊湊、耗電量更少的連續雷射。
參考資料
[1] Ferruz, N., Schmidt, S. & Höcker, B. Nature Commun. 13, 4348 (2022).
[2] Munsamy, G., Lindner, S., Lorenz, P. & Ferruz, N. ZymCTRL: A Conditional Language Model for the Controllable Generation of Artificial Enzymes (MLSB, 2022).
[3] Watson, JL et al. Nature 620, 1089–1100 (2023).
[4] Ingraham, JB et al. Nature 623, 1070–1078 (2023).
[5] Krishna, R. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.10.09.561603 (2023).
[6] Rössler, A. et al. Preprint at https://arxiv.org/abs/1901.08971 (2019).
[7] Li, Y., Zhang, C., Sun, P., Qi, H. & Lyu, S. Preprint at https://arxiv.org/abs/2103.02018 (2021).
[8] Yarnall, MTN et al. Nature Biotechnol. 41, 500–512 (2023).
[9] Sun, C. et al. Nature Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01769-w (2023).
[10] Willett, FR et al. Nature 620, 1031–1036 (2023).
[11] Metzger, SL et al. Nature 620, 1037–1046 (2023).
[12] Sharlene, N. et al. Science 372, 831–836 (2021).
[13] Weber, M. et al. Nature Biotechnol. 41, 569–576 (2023).
[14] Reinhardt, SCM et al. Nature 617, 711–716 (2023).
[15] Shaib, AH et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.08.03.502284 (2023).
[16] Sikkema, L. et al. Nature Med. 29, 1563–1577 (2023).
[17] Saha, SK et al. Science 366, 105–109 (2019).
[18] Ouyang, W. et al. Nature Commun. 14, 1716 (2023).
[19] Saccone, MA et al. Nature 612, 685–690 (2022).
[20] Hahn, V. et al. Nature Photon. 16, 784–791 (2022).
行動電池新創公司Moxion尋求2億美元融資，估值高達15億美元
聚焦兩會丨全國人大代表、啟迪藥業董事長焦祺森：完善中成藥臨床綜合評估體系及時認定中醫藥國家保密技術
沒有留言:
發佈留言