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為了活命或轉移，癌細胞已經成了模仿或偽裝大師。
它不僅能模仿正常細胞表達免疫檢查點，抑制各類免疫細胞的攻擊；還能偽裝成比正常細胞更健康的細胞，加速周圍正常細胞的汰掉；甚至還可以偽裝成免疫細胞，四處轉移，暢通無阻。
「師夷長技以製夷」 。既然癌細胞都懂這個道理，那麼免疫細胞是不是也可以「偷師」癌細胞的技能，然後戰勝癌症呢？
前不久，由美國西北大學Jaehyuk Choi和加州大學舊金山分校Kole T. Roybal領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》上發表一項重磅研究成果[1]，讓免疫細胞成功「偷師」並制服癌細胞。
他們大規模研究了T細胞淋巴瘤的潛在驅動基因變異，發現其中的一對基因的融合變異，竟然可以將T細胞抗實體腫瘤的能力提升百倍，而且沒有任何毒性跡象。簡單來說，他們發現了T細胞淋巴瘤的超能力，在將它移植給正常T細胞之後，正常T細胞就擁有了超級抗癌能力。
真是天道好輪迴啊！
論文首頁截圖
T細胞免疫療法，雖然徹底改變了血液腫瘤治療範式，但在佔成人癌症90%的實體瘤中表現差強人意，直到上個月FDA才批准了第一款治療實體瘤的T細胞療法lifileucel [2] 。
與血液腫瘤相比，實體瘤之所以難以突破，主要是因為受到多種因素的限制，例如T細胞在體內持久性差、實體瘤的腫瘤微環境存在強烈的免疫抑制，以及T細胞耗竭等等問題。簡單來說，要讓T細胞搞定實體瘤，就得進一步提升T細胞的實力。
Choi和Roybal團隊注意到，在預臨床研究中提升T細胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其實就是T細胞淋巴瘤中發現的突變。那既然如此，可以從T細胞淋巴瘤找到解決上述問題的基因突變呢？
為了回答這個問題，Choi和Roybal團隊選取了T細胞淋巴瘤的71個潛在驅動基因變異，包括分佈在40個不同基因中的61個點突變，以及10個基因融合變異。然後在特殊的報告細胞系中研究不同的基因變異對T細胞功能的影響。
研究過程
經過層層篩選，最終CARD11和PIK3R3的融合勝出。
與其他的變異相比， CARD11-PIK3R3融合能顯著增強NF-κB和AP-1訊號，以及IL-2的生成，而不會增加NFAT或PD1 。
先前已經有研究表明， NF-κB和AP-1訊號的增強而不是NFAT訊號的增強有助於對抗T細胞功能障礙；能產生高水平IL-2的CD8陽性T細胞亞群能更好地維持記憶表型和效應功能。
顯然，在CD4陽性皮膚T細胞淋巴瘤患者身上發現的CARD11-PIK3R3融合值得進一步研究。
CARD11-PIK3R3融合表現最佳
隨後，Choi和Roybal團隊在兩種不同的CAR T細胞中檢驗了CARD11-PIK3R3融合對CAR T細胞抗癌活性的影響。
他們發現，補充IL-2與否會影響普通CAR T細胞的抗癌效果，而不會影響CARD11-PIK3R3融合的CAR T細胞抗癌效果（無論是否使用IL-2，幾乎都會清除所有癌細胞）。要知道，上個月核准的全球首個實體瘤T細胞療法就需要同時使用IL-2[2]。
無論是否使用IL-2，CARD11-PIK3R3融合的CAR T細胞都會清除幾乎所有癌細胞
在7×10 6個CAR T細胞的較高劑量下，Choi和Roybal團隊發現，對照組的普通CAR T細胞只能控制住43%的腫瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T細胞的腫瘤控制率為100%。
值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T細胞沒有抗腫瘤作用，顯示CARD11-PIK3R3融合增強的抗腫瘤活性需要抗原刺激。這也意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞沒有自主增殖的風險。
此外，即使在高劑量處理下，CARD11-PIK3R3融合T細胞也表現出了良好的安全性。即使在回輸後的第418天，也沒有致淋巴瘤的跡象。
CARD11-PIK3R3融合的CAR T細胞展現強大的抗腫瘤活性
雖然以上的研究都是在血液腫瘤小鼠模型中進行的，但後續在間皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均發現CARD11-PIK3R3融合可以增強T細胞（CAR T細胞或TCR T細胞）的抗腫瘤效果。
在黑色素瘤的研究中，Choi和Roybal團隊吃驚地發現，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞的數量僅有普通CAR T細胞的百分之一，它也能控制住腫瘤，而普通CAR T卻做不到。這意味著， CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞的抗腫瘤活性提升了100倍以上。
CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞的抗腫瘤活性提升了100倍以上
尤其值得一提的是，Choi和Roybal團隊也發現，CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞治療甚至不需要清髓就能發揮良好的抗實體瘤效果。
要知道，清髓已被證明能顯著改善CAR T細胞的移植和療效，以及具有誘變性、並增加繼發性惡性腫瘤的風險；而CARD11-PIK3R3融合CAR T細胞卻不需要這一步。這一方面說明，它的療效確實更強了，另一方面可以避免不良事件的發生。
總的來說，Choi和Roybal團隊這招"師夷長技以製夷"，讓T細胞成功獲得了百倍功力，讓其具備了強大的抗實體瘤能力，還進一步降低了CAR T細胞治療的風險。
據了解，Choi和Roybal團隊已經組建了一家新公司Moonlight Bio，正在將這項新發現轉化為抗癌新療法。
參考文獻：
[1].Garcia J, Daniels J, Lee Y, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024;626(7999):626-634. doi:10.1038/s4156-028 7
[2].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma
本文作者丨BioTalker
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