利物浦大學John Bower團隊Nat Chem：直接烯醇化策略合成手性β-取代的ɑ-胺基酸
胺基酸可以說是有機合成化學家眼中最有價值的結構單元。傳統的合成手性胺基酸的方法主要集中在控制其α-立體中心上，而對於β-立體中心的α-胺基酸的合成則極具挑戰。迄今為止，合成該類胺基酸的方法十分有限且需要合成複雜的前驅物或特殊的反應條件。例如透過生物催化或不對稱合成方法合成一些具有β-立體中心的α-氨基酸，但這些方法通常存在一定的局限性，並且不適用於高效地合成β-立體中心的α-氨基酸。此外，關於酸性相對較低的醯胺α-位的直接不對稱烷基化（例如無需額外添加當量的鹼或無需對底物進行預官能基化）的報導還很少。近日，利物浦大學John F. Bower教授研究小組從簡單易得的甘氨酸衍生物和苯乙烯出發，成功實現了透過甘氨酸衍生物的NH官能團作為導向基，在銥催化下經過「軟」的烯醇化得到立體幾何確定的手性烯醇中間體，進而與銥活化的烯烴發生CC鍵偶聯得到β-立體中心的α-胺基酸衍生物的反應。相關成果發表於Nature Chemistry 。
圖1. 反應的背景與設計
John F. Bower教授研究小組近年來致力於Ir催化未活化烯烴的氫芳基化反應。研究團隊在2018年透過自身發展的手性雙磷酸鹽配體實現了該類反應的不對稱版本（ J. Am. Chem. Soc . 2018 , 140 , 9351）。近期該研究小組實現了一種直接的烯醇化策略合成手性β-取代的ɑ-胺基酸。透過大量的機制實驗，認為該反應可能是先透過Ir活化甘氨酸衍生物生成具有親核性的「軟」enolate關鍵中間體（一種立體幾何確定的純手性烯醇中間體），進而進攻另外一個Ir活化的烯烴，經歷了較少見的雙金屬催化機制。此外，文獻中醯胺ɑ-位的官能基化往往需要加入當量的鹼，反應則無需加入任何鹼。此反應以單一的區域選擇性、化學選擇性，很高的對映選擇性和非對映選擇性獲得連續兩個手性中心的β-位取代的α-氨基酸，且沒有任何副產物的產生。最後，基於產物進行了大量有用的化學轉化，例如合成了β-位立體中心取代的α-氨基酸、完成了多種天然產物的形式合成和合成了多種活性分子的核心骨架。
作者以苯乙烯和甘胺酸衍生物作為起始底物，在Ir催化劑，手性雙膦配體，1,4- dioxane溶劑，溫度為130 ℃的條件下嘗試此反應。首先對N上的保護基進行篩選發現只有苯基取代的甘胺酸能給出目標產物。經過篩選發現大部分常見的手性雙膦配體均能給出優異的對映選擇性和產率。最後，作者發現商業可得的手性雙膦配體( R )-SEGPHOS能獲得最好的結果，以93%的核磁產率，10:1的非對映選擇性（dr）和95 %的對映選擇性（ee）得到目標產物。
在標準條件下，對反應底物的普適性進行研究。在標準條件下，對甘胺酸衍生物和烯烴底物的普適性進行了深入研究（圖2）。從整體來看，此反應對於不同的甘胺酸衍生物和未活化的烯烴都具有很好的兼容性。首先，對於甘胺酸衍生物中醯胺部分進行篩選，發現NH2-取代、一級、二級醯胺底物均可以很好的相容，以29-93%產率、91:9-98:2 er、3 :1-10:1 dr、>30:1 B:L得到對應的產物3fa-3la 。除了醯胺之外，酮類底物給予較高的反應活性，同時對映選擇性和非對映選擇性相對難控制，可能是由於其enolate反應活性高容易發生差向異構化所致。其中當使用甲基取代的酮作為底物時，反應發生在位阻較大的酮和NHPh的ɑ-位。不同取代的酮能以70-85% 產率、71:29-90:10 er、2:1-8:1 dr、>30:1 B:L得到對應的產物3ma-3oa 。對苯胺上的取代基進行篩選發現不論是吸電子基還是給電子基取代的甘氨酸底物都能給出滿意的結果，以55-89% 產率、90.5:9.5-98:2 er、4: 1-10:1 dr、>30:1 B:L得到對應的產物3pa-3wa 。緊接著，對於不同的芳基烯烴底物進行篩選，發現絕大部分官能基取代的苯乙烯，包括吸電子基、給電子基、位阻基團、敏感官能基（例如BPin、 SO2 NEt2、TMS等） 、雜環等取代均能給出很好的結果，以50-98%產率、92:8-98.5:1.5 er、2:1-9:1 dr、>30:1 B:L得到對應的產物3fb-3fo和3fu-3fy （對於較烯烴的篩選請見Scheme 1S和Scheme 2S）。對於更未活化的烯烴，例如正己烯等，需要用活性較高的酮類底物1o才能得到對應的產物（模型酰胺類底物無法得到任何產物，這再次證實了模型底物1f的ɑ-位的酸性是很弱的，既醯胺的ɑ-位很難發生烯醇互變）。基於此，對於更未活化烯烴進行篩選發現正己烯或甚至是大位阻取代的烯烴等都能很好的兼容，以40-75%產率、71:29-96:4 er、2: 1-16:1 dr、>30:1 B:L得到對應的產物3op-3ot 。最後，為了檢驗此方法的兼容性，使用吲哚美辛取代的苯乙烯衍生物作為底物發現其可以以63%產率、98:2 er、10:1 dr、>30:1 B:L得到產物3ft 。
圖2. 底物普適性研究
透過上述對底物的研究發現此反應對於不同的甘胺酸衍生物和未活化的烯烴基本上都能很好的相容。酮類底物給出的對映選擇性和非對映選擇性相對較低，可能是由於其活性較高，容易發生差向異構化。這個現象與董廣彬課題組報道的Ir催化羰基ɑ-位的不對稱烷基化給出的74% ee和1.3:1 dr類似。然而，酯類化合物在標準條件下卻沒有任何的活性。
為了進一步突顯此反應的實用性，作者對上述連續兩個手性中心的產物進行了多種有用的化學轉化（圖3）。首先，產物3ka中的嗎啉醯胺可以以中等到良好的產率被可控地還原得到手性的β-氨基醇4、ɑ-氨基醇5 、β-氨基胺6 、ɑ-氨基酮7和胺8 （此反應屬於較為罕見的脫羧反應，具體的脫羧機制目前正在研究當中）。接著，發現對羥基苯酚保護基可以很容易被脫除得到ɑ-氨基酰胺9 。基於此，用對溴苯甲醯氯對此結構上N H2進行保護可以得到該化合物的單晶。單晶顯示該化合物的絕對構型是( S,S )，其他產物的絕對構型都是根據該化合物來決定。此外，ɑ-氨基酰胺9可以在酸性條件下以很高的產率水解得到β-位立體中心取代的ɑ-氨基酸11 。此氨基酸可被還原成對應的β-氨基醇。上述研究背景中提到該類β-位立體中心取代的ɑ-胺基酸是一類很重要的化合物且難以有效地合成。因此，本工作可提供一種有效的策略來實現此類型手性胺基酸的高效構築。透過文獻的查閱發現ɑ-氨基酸11是一類重要的合成子，例如可以作為肽β-轉角模擬物、內嗎啡肽類似物和天然產物Bottromycin A2等的合成前體。此外，透過脫除產物3la中的對羥基苯酚保護基得到ɑ-氨基酰胺12 ，該結構是MEK激酶抑製劑的核心骨架。類似的，脫除產物3pf中的對羥基苯酚保護基得到ɑ-氨基酰胺13 ，該結構是生長激素的核心骨架。最後，以嗎啉醯胺1w和間氯苯乙烯2k作為起始底物，在標準條件下可以以80%產率、97:3 er、5:1 dr、>30:1 B:L得到目標產物3wk ，其在強酸性條件下發生脫羧反應（同上，該反應屬於較為罕見的脫羧反應，具體的脫羧機理目前正在研究當中），以中等的產率得到中間體14 ，基於14可完成減肥藥( S )-lorcaserin的形式合成。上述所有轉化的對映選擇性和非對映選擇性都可以得到很好的保留。
圖3. 產物衍生化
為了探究此反應的具體機理，作者進行了一系列機理實驗。首先，控制實驗說明此CC鍵形成過程需要羰基和NHAr部分。此外，在外消旋的模型反應中加入10個當量的D2O，發現回收的底物中C2位置有1.17 D。沒有加入Ir催化劑時該位置卻沒有任何氘原子取代。這兩個實驗說明Ir催化劑確實促進了甘胺酸底物的烯醇化，導致C2位置有一定比例的氘原子。把大於50:1 dr的產物置於外消旋的反應條件中，發現可以以97%產率回收該產物，其dr保持不變且產物C2位置沒有任何氘原子取代。這個實驗說明了只要反應生成產物後，其結構是非常穩定的，不會隨著反應的進行而導致其非對映選擇性的改變。 13C機制實驗觀察到烯烴的C1(1.013)和C2(1.008)上都有明顯的KIEs效應。本實驗說明碳金屬化步驟可能是此反應的轉換速率限制步（圖4）。
圖4. 機理實驗
基於上述機理實驗，提出了此反應可能的機制（圖4）。首先，NH金屬化得到中間體I （該類啟動反應在課題組已報道的Rh催化CC鍵活化的反應中已經被證實），進而Ir催化劑作為路易斯酸促進底物中羰基的烯醇化得到中間體II 。此時，Ir可能有或沒有被質子化，這裡只列出沒有質子化的過程。緊接著，烯烴部分被II活化或另外一個Ir催化劑III活化。為了區分這個過程，進行了動力學實驗，發現催化劑Ir的級數是2級。因此，動力學實驗支持雙金屬活化的過程，既含Ir的enolate進攻另外一個Ir活化的烯烴則得到雙Ir取代的中間體IV 。最後，質子去金屬化得到產物以及催化劑的再生。值得一提的是此不對稱的誘導可能是CC鍵形成步驟。此外，支鏈選擇性可能是由於金屬Ir的半徑相對較大（可能是由於位阻的原因，Ir催化劑選擇位阻較小的烯烴末端）和（或）中間體II的電性決定的，導致支鏈產物是主要的產物。其他的可能機理，例如先發生NH鍵對Ir催化劑的氧化加成後脫氫或氧化環化的機理可以被排除。
小結
John F. Bower教授研究小組發展了一種Ir催化烯烴的不對稱氫烷基化的方法。透過大量機制實驗，認為該反應可能是先透過Ir活化甘氨酸衍生物生成具有親核性的「軟」enolate中間體，進而進攻另外一個Ir活化的烯烴，經歷了一種較為少見的雙金屬催化的機理。此反應以單一的化學選擇性、區域選擇性，很高的對映選擇性和非對映選擇性獲得連續兩個手性中心的β-位取代的α-氨基酸，且沒有任何副產物的產生（圖4）。最後，基於產物進行了大量有用的化學轉化，例如合成了β-位立體中心取代的α-氨基酸、完成了多種天然產物的形式合成和合成了多種活性分子的核心骨架。
研究工作主要由John F. Bower教授研究小組博士後研究員洪鳳林完成，並得到課題組Timothy P. Aldhous博士的協助和AstraZeneca公司Paul D. Kemmitt博士的幫助。研究工作得到the Bristol Chemical Synthesis Centre for Doctoral Training funded by the EPSRC (EP/M507994/1)， AstraZeneca (studentship TPA), the ERC (Grant no. 863799 "ChiCC")和the University of Liverpool (Regius Chair to JFB ) 等基金的資助。
A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids
Fenglin Hong, Timothy P. Aldhous, Paul D. Kemmitt & John F. Bower
Nat. Chem. , 2024 , DOI: 10.1038/s41557-024-01473-5
John F. Bower教授課題組簡介
課題組的研究方向主要圍繞以下三個方面：（1）Pd催化氮雜Heck反應。此策略由NO鍵對低價Pd的氧化啟動，進而與不飽和鍵，例如烯烴或炔烴等，發生插入等串聯反應以高效地構築各種合成上非常有用的雜環化合物，尤其是手性含氮雜環；（2）Rh催化CC鍵活化。此策略藉由利用環張力引發的氧化插羰，進而與不飽和鍵，例如烯烴或炔烴等，發生插入的串聯反應。此類反應同樣被用來快速地建構多種含氮雜環化合物；（3）Ir催化烯烴的不對稱氫芳基化反應。主題組透過設計導向基與Ir配位，進而與芳基鄰位的CH鍵發生氧化加成，最後對未活化烯烴的插入，實現對未活化烯烴的氫芳基化反應。 2018年，課題組透過自身發展的手性配體實現此類反應的不對稱版本。以上三種策略成功應用於多種天然產物、生物活性分子和藥物的高效簡潔合成。
研究小組自2010年成立以來，已在國際知名刊物Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.等發表通訊作者論文70餘篇。
John F. Bower教授簡介
John F. Bower，利物浦大學化學學院教授，主題組長。 1999年至2003年本科就讀於布里斯託大學化學系。 2003年至2007年博士就讀於布里斯託大學化學系（指導教授：T. Gallagher）。 2007年至2010年先後分別在美國德州大學奧斯汀分校（合作指導教授：MJ Krische） 及英國牛津大學（合作指導教授：TJ Donohoe）從事博士後研究。 2010年受Royal Society University Research Fellow的資助進入布里斯託大學工作。 2020年獲利物浦大學「Regius Chair of Chemistry」稱號，2020年至今，在利物浦大學化學學院工作。
沒有留言:
發佈留言